博星优配重症肌无力是不治之症吗_肌肉_研究_肠道

在科学研究发现，这种方法能保护你免受农药残留的毒害，食与心介绍过有机磷农药大量暴露时会对动物和人产生致命威胁，这种情况在医学上被称为胆碱能危象博星优配，中毒者可能表现出肌无力、吞咽困难、呼吸困难等神经肌肉症状。

在实际生活中，即便没有有机磷或某些毒害物质的暴露下，也有一些人体发生疾病与这类危象非常相似，但治疗方法完全不同。这就是重症肌无力。

重症肌无力（Myasthenia gravis）是一种自身免疫性神经肌肉接头异常，其特征表现是骨骼肌易疲劳性和无力，尤其在活动后症状加重，休息一段时间后缓解。症状最早多出现在面部肌肉，比如眼睑肌肉（眼皮下垂），嘴角肌肉（嘴角下垂或者左右不对称），也不排除其他部位（脸部明显倾斜）。

展开剩余92%

正常情况下，神经末梢释放乙酰胆碱（ACh），与肌肉细胞膜上的乙酰胆碱受体（AChR）结合，引起肌肉收缩。

重症肌无力发症时，患者体内产生抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）或其他相关抗体（如MuSK抗体或LRP4抗体），阻断或破坏这些受体，导致神经信号传导失败，从而表现出肌肉无力。

与其他自身免疫性疾病相似，医学上认为重症肌无力尚无治愈方法，患者需要长期服用免疫抑制剂来延缓疾病进程。

而近年来越来越多的研究显示：肠道微生物在重症肌无力症状的发生和发展中有着不可忽视的重要作用，发现针对肠道微生物进行调节，就能改善这一降低生活质量和令人颓丧的疾病。本期食与心就带大家来了解一些这方面的研究进展。

——重症肌无力与肠道菌群异常存在因果关联

多年前无菌动物的研究就发现，缺乏肠道菌群的小鼠不仅骨骼肌减少，骨骼肌代谢组改变，神经肌肉接头AChR表达减少，血液中的乙酰胆碱含量也减少。提示神经肌肉接头的正常发育和功能离不开肠道菌群。这部分可以参见食与心以往发过的文章你的肌肉谁说了算？基因？运动？饮食？还是肠道菌群？（下）

2019年的一项研究发现，重症肌无力患者的肠道菌群不同于健康对照组，粪便代谢组也发生了明显的改变。研究者之后把患者的粪便菌群或者对照组的菌群移植给无菌小鼠，再对小鼠进行重症肌无力疾病造模。

结果发现，人类供体核心菌群能成功转移给无菌小鼠。与接受了健康对照菌群的小鼠相比，接受了重症肌无力患者菌群的小鼠运动能力明显更差，肠道和血液中的炎症标志物更多；而且这种效果不受性别影响。【1】

这项研究明显提示：异常肠道微生物很可能是重症肌无力发生发展的原因和推手。

大数据研究对已有的测序数据进行孟德尔随机化分析也确认，重症肌无力症状与肠道菌群间存在因果关联。【2，3】

受地理分布、族群、生活环境、饮食等各种因素影响，已有的研究对于重症肌无力患者的肠道菌群特定构成尚有不同解释，相信进一步研究将会有更好的阐释。

——补充益生菌改善重症肌无力

早在2012年就有一项研究发现，提前补充复合益生菌（嗜热链球菌、罗伊氏乳杆菌、两歧双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌）能预防改善实验性重症肌无力症状。【4】

实验过程如下：研究者在对大鼠进行实验性重症肌无力造模前，提前两周开始给大鼠补充复合益生菌或者安慰剂（PBS缓冲液），每周5次。之后后注射乙酰胆碱抗原（TAChR）进行造模（20-40 βg/大鼠），6周后检测并计算比对两组大鼠的运动能力及各种生理生化指标。

结果发现：与模型组相比博星优配，

益生菌干预显著改善了体重减轻、握力弱、驼背姿势和震颤等疾病症状，减轻了疾病严重程度；益生菌干预显著减少了神经肌肉接头的补体沉积物，改善了乙酰胆碱受体（AChR）丢失问题；益生菌干预抑制了淋巴液中AChR反应性CD4 T 细胞的增殖，减小了各种淋巴细胞的促炎症细胞因子（如 IFN-γ、TNF-α、IL-6 和 IL-17）表达水平；益生菌干预减少了血液中抗AChR的抗体含量（包括总 IgG、IgG1、IgG2a 和 IgG2b）；益生菌干预增加了肠系膜淋巴结、引流淋巴结和脾脏中的调节性树突状细胞（DC）数量，这种DC能促进CD4 T 细胞分化为有耐受性的Treg细胞而不是攻击性的AChR反应性CD4 T 细胞，并能分泌抗炎症细胞因子（ IL-10 、精氨酸酶 1 和 aldh1a2）。

而2018年的研究再次验证，补充乳酸杆菌和双歧杆菌对于重症肌无力有预防改善效果。【5】

在这项实验中，研究者在注射TAChR后致使大鼠的重症肌无力急性期，给予补充10次乳酸杆菌（卷曲乳杆菌+鼠李糖乳杆菌）或者双歧杆菌（两种动物双歧杆菌），每周5次一共两周，在疾病慢性期（第4-8周）补充20次益生菌，第10周进行生理生化检测分析。

结果发现，与模型组相比，乳酸杆菌干预组和双歧杆菌干预组慢性期不仅正常生长（没有体重损失），疾病症状更轻，血液中的抗AChR抗体也更少，腓肠肌中的AChR更多（接近正常组）。

与此同时，研究者还发现了一个有意思的现象：相比于双歧杆菌，乳酸杆菌的肠道定植能力更强。乳酸杆菌在补充一周后增加，并在随后的两周内保持稳定;停止补充后有所减少；双歧杆菌在补充期间逐渐增加，并在停止补充后迅速恢复到原始基线水平。

Th17和Tregs 之间的免疫失衡是驱动重症肌无力的重要因素，而肠道微生物则是调节Th17 和 Tregs平衡的关键。通过合成短链脂肪酸等活性分子，结合上皮细胞中的TLR受体等，某些有益微生物能促进幼稚树突状细胞发育为成熟树突状细胞，进而促使幼稚T细胞分化为具有对AChR具有耐受性的Treg，并且T阻止分化为攻击AChR的效应T细胞和Th17。Treg能分泌抗炎症的IL-10和TGF-β等抗炎症细胞因子，而Th17则会分泌促炎症的IL-17、IFN-γ、TNF-α、IL-6等促炎症细胞因子，升高炎症。

而某些益生菌能通过调节T细胞的分化纠正Th17/Tregs ，改善包括重症肌无力在内的各种自身免疫疾病。可以参考食与心以往的介绍：益生菌能改善自身免疫性疾病吗。

事实上，早在2008年食与心所在实验室就发现NS8/NS9有提升动物肌肉含量和骨骼密度的功能，在饲喂动物后可以显著增加动物的肌肉含量。之后在实验中确认NS8具有调节Th17/Tregs平衡的能力，补充NS8胶囊或者NS8发酵酸奶也有可能改善重症肌无力，让很多老态龙钟的老人脸面两三年内让人刮目相看。因为当时并不是作为中国科学院心理研究所行为生物学实验室的研究项目，并且这个实验需要比较多的资金投入，因而没有对当时获得的样本进行细致的量化分析，实际上当时的动物样本全部保存在农科院饲料研究所。不过食与心始终都在关注着这一领域的研究发现和进展。

——补充丁酸盐改善重症肌无力

后生元（Postbiotics）指益生菌在代谢过程中分泌的“活性物质”，或者益生菌被杀死时产生的某些物质也被认为是有益物质，虽然不是活菌，但依然能发挥健康功效。后生元的好处就是不像益生菌那样对保存条件和食用方式那么苛刻。

以人们常吃的馒头面包为例。用老面肥（酵头）发酵的面团，既有气孔又有酸味，其中的气孔主要是酵母菌产二氧化碳的功劳，而酸味等特殊风味则是乳酸菌的劳动成果。蒸熟馒头或者烤熟的面包虽然已经没有活菌，但还有菌的有益产物（即后生元）仍旧对健康有益。而用泡打粉或者打发气泡制作出的蓬松面食属于纯化学反应制作，其中并没有后生元存在。

短链脂肪酸无疑是后生元中的佼佼者，特别是其中的丁酸。

2023年的一项研究首先通过宏基因组测序，比较了重症肌无力患者和健康对照组之间的菌群差异。发现患者粪便菌群中产丁酸的细菌明显减少，且菌群的丁酸盐生产量显著不足。提出如果重症肌无力患者的肠道丁酸盐不足，那恢复丁酸盐含量能不能改善病情呢？

研究者接下来通过小鼠研究验证了这种推测。与对照组小鼠相比，用R97-116肽处理构建的重症肌无力模型小鼠不仅表现出明显的重症肌无力症状，肠道菌群及功能都发生了明显改变；脾脏和淋巴结中Th1、Th17、Tfh （效应T细胞）和B细胞的数量显著增加，而Treg细胞的数量明显减少；与此同时，炎症水平和抗体水平显著增加，促炎症细胞因子IL-17A、IFN-γ、IL-21升高，而抗炎症细胞因子IL-10水平降低；对于B细胞转录组的分析显示，多种自身免疫和炎症相关的基因通路表达增加。

而如果在造模处理第28天时开始通过每天灌胃补充丁酸钠，持续6周，则能纠正上述绝大部分异常。包括减轻疾病严重程度，调节菌群、重建Th17/Treg ，恢复正常细胞因子谱、减少攻击AChR的Tfh和自身抗体，改善B细胞的转录组等。【6】

这项研究提示：恢复有益微生物产生的关键代谢物丁酸水平就能治疗改善重症肌无力。

2024年的另一项研究也通过基因测序发现，相对于健康对照组，有AChR自身抗体的重症肌无力患者肠道合成丁酸的细菌减少，且血清中丁酸含量较低。相关分析显示，患者和对照组血清丁酸含量与其血液Treg细胞比值呈正相关。患者的Treg细胞表面CTLA-4表达显著低下，预示其Treg细胞抑制Tfh自免疫攻击的能力不足。

接下来研究者对来自患者外周血的CD4+T 细胞进行了细胞实验。结果发现，用丁酸盐处理能促进CD4+T 细胞分化为Treg细胞，丁酸盐浓度越高（ 0 μM、100 μM、200 μM 和 400 μM），分化成Treg细胞的比重越多，且丁酸盐处理促成的Treg细胞抑制功能更强。

进一步实验发现，丁酸盐处理能重塑Treg细胞的能量利用，丁酸盐处理促成的Treg细胞更多使用氧化磷酸化供能（需要氧气）而更少使用糖酵解供能，还能增加Treg细胞表面的CTLA-4表达并升高CTLA-4表达细胞的比重。丁酸盐能通过激活 Tregs 中mTOR介导的自噬信号途径来促进 Treg 分化和抑制功能，而用氯喹破坏自噬功能则能让丁酸盐的这些功能失效。

研究者接下来通过动物实验验证了细胞水平实验中的发现。对重症肌无力模型小鼠再造模第4周开始通过饮用水补充丁酸盐，持续4周。

动物实验的发现与推论的结果一致：丁酸盐处理能减轻小鼠的重症肌无力症状，减少血清自身抗体含量，减轻炎症（增加抗炎症细胞因子TGF-β，减少了促炎症细胞因子IFN-γ 和 IL-17A），增强运动能力，增加了脾脏中Tregs的百分比，并提高了Tregs表面 CTLA-4的表达。【7】

以上两项研究都重点提示，肠道有益微生物合成的丁酸对于Th17/Treg平衡至关重要，不管是补充有益微生物还是直接补充这些微生物的代谢物丁酸都能重塑Th17/Treg平衡，增强Treg平衡，就能治疗改善重症肌无力这样医院里医生都束手无策的自身免疫性疾病。

——补充姜黄素改善重症肌无力

姜黄是最有名的调味料之一，咖喱里那黄色重口味的感受就是它。姜黄中存在的姜黄素也是重要的天然抗氧化物，常常被当作是益生元（肠道有益微生物的食物）来喂养肠道微生物。

2024年的一项研究发现，补充姜黄素还有可能改善重症肌无力。

研究者对于T-AChR诱导的重症肌无力模型小鼠，在出现症状时就开始通过灌胃补充姜黄素（100mg/kg体重/天），持续4周。

结果发现，姜黄素干预显著减轻了小鼠的重症肌无力症状，改变了肠道微生物群的组成，增加了微生物多样性，降低了产生内毒素的变形菌门和脱硫菌门水平，提升了产丁酸细菌和粪便丁酸盐水平。

姜黄素干预还增强了肠道屏障功能，减少了血液中的内毒素和连蛋白（zonulin ）水平，增加了结肠紧密结合蛋白Occludin 的表达。

更值得注意的是，姜黄素干预重塑了脾脏和淋巴结的Th17/Treg平衡，增加了Treg百分比而减小了Th17百分比，升高了抗炎症细胞因子含量（IL-10和TGF-β1）而降低了促炎症细胞因子含量（IL-6和IL-17A）。【8】

这项研究中姜黄素的抗炎、增强肠道屏障和调节肠道菌群的功能与以往报道中的一致。其他多酚类是否能同姜黄素一样改善重症肌无力还需要进一步研究证实。

食与心温馨总结：虽然重症肌无力这种自身免疫性神经疾病在世界上还处于无药可医的状况，肠道微生物领域的研究进展可能会给这种疾病的治疗带来新的希望。或者反过来想，为什么有人会得这样的病？他们究竟做错了什么？

不断增加的研究显示，神经肌肉接头的功能受肠道微生物调控，是否对神经肌肉接头产生免疫攻击也与肠道微生物密不可分。当肠道菌群紊乱，丁酸合成减少，肠道屏障渗透性增加时，Th17/Treg的免疫平衡被打破。幼稚T细胞更多分化为Th17细胞，更少分化为Treg细胞，引起促炎症炎症细胞因子分泌过多而抗炎症细胞因子分泌不足，接着攻击自身受体AChR的效应性T细胞增加，分泌自身抗体和促炎因子的B细胞增加，最终导致了重症肌无力这样的自身免疫性疾病的发生。

而补充有益微生物、有益微生物的分泌产物丁酸，或者抗氧化物姜黄素则都能改善菌群，增强肠道屏障，调节Th17/Treg平衡，从而改善甚至治疗疾病。

尽管目前的研究对象主要是动物，而临床证据相对较少。但是食与心依然认为这些结果对于高风险人群有非常重要的明示或暗示。如果家族中有重症肌无力患者的人，或者体检发现自免疫指标明显的人，甚至包括已经被确诊为重症肌无力，也应该学习和思考，通过了解这些发现而获益。尝试微生物的改变并不复杂，因为食物可以改变肠道菌群，而肠道菌群在控制着人类的消化系统，免疫系统，神经系统和内分泌系统。在此我想引用老师很多年前的一句话：在一个复杂的、没有明确可以治疗方案的疾病面前，我们应该先学会问一下微生物，将你的症状描述和肠道微生物合并，去检索，找找蛛丝马迹的关联。很可能你的疾病就是微生物失控导致。

既然每天都要吃饭，多吃一点富含姜黄素的姜黄这类天然抗氧化调味料，美味健康。另外多吃点自己发酵的豆浆、谷浆、蔬菜汁和酸奶，因为那种酸爽就是一个短链脂肪酸的超级集成，又有大量乳酸菌益生菌，又有包括丁酸在内的多种短链脂肪酸。通过享用美食来提升健康，预防改善疾病是一种人生的大智大慧。

最后，食与心还是要提醒大家：运动！

2020年的一篇论文强调了运动对重症肌无力的影响。

文章归纳了10 项干预研究，包括 159 名全身性疾病患者在系统性体育锻炼下的影响，其中 3 项针对呼吸肌。结果显示肌肉力量得到改善，日常功能和生活质量也有所改善。研究人员认为持续培训对于保持改进的功能是必要的。体能训练和锻炼在重症肌无力中安全，并可以改善肌肉力量和日常功能。系统训练的类型和强度应根据个体患者进行调整。对于患有轻度和中度疾病的重症肌无力患者，建议每周至少进行150分钟的运动。【9】

运动是不花钱的疗愈，无需抱怨医药费问题，更不用说别人治不好你的病，而且没有人能限制你运动。增进肌肉的保有量和力量，你还担心什么肌无力呢！

参考材料

1. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201901441

2. https://link.springer.com/article/10.1186/s13578-023-01163-8

3. https://www.nature.com/articles/s41598-024-52469-7#Sec7

4. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0052119#s2

5. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5976463/#s4

6. https://link.springer.com/article/10.1186/s12950-023-00363-w

7. https://link.springer.com/article/10.1186/s12964-024-01588-9

8. https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)02061-9

9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33461846/博星优配

发布于：日本